RAPID (Randomized Pharmacophore Identification for Drug Design)

Farmakofor

Farmakofor adalah deskripsi abstrak dari fitur molekuler yang diperlukan untuk pengenalan molekuler ligan oleh makromolekul biologis. IUPAC mendefinisikan farmakofor sebagai "sekumpulan fitur sterik dan elektronik yang diperlukan untuk memastikan interaksi supramolekul optimal dengan target biologis spesifik dan untuk memicu (atau menghalangi) respons biologisnya". Model farmakofor menjelaskan bagaimana ligan struktural yang beragam dapat berikatan dengan situs reseptor yang umum. Selanjutnya, model farmakopor dapat digunakan untuk mengidentifikasi melalui desain de novo atau ligan novel skrining virtual yang akan mengikat reseptor yang sama.

Farmakofor dapat didefinisikan sebagai denominator umum terbesar yang ditunjukan oleh set molekul yang aktif. Definisi ini menghilangkan kesalahan yang sering ditemukan pada literatur kimia medisinal yang mengandung penamaan farmakofor fungsional kimia sederhana seperti guanidin, sulfonamida atau dihidroimidazol (bentuk imidazolin), atau tipikal struktural skeleton seperti flavon, fenotiazin, prostaglandin atau steroid.

v  Fungsi farmakofor:

1. Mendifinisikan gugus penting yang berikatan dengan reseptor

2. Menentukan struktur 3 dimensi dari suatu molekul

3. Untuk mengetahui komformasi aktif

4. Penting untuk desain obat

5. Penting untuk menemukan obat baru.

Pengembangan model

Proses pengembangan model farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:

1.      Pilih satu set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai model farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.

2.       Analisis konformasional - Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.

3.         Superimposisi molekul - Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi rendah dari molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua molekul dalam himpunan dapat dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul aktif) yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.

4.      Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi abstrak. Sebagai contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara lebih konseptual sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor / akseptor hidrogen-ikatan.

5.      Validasi - Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model ini hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari berbagai molekul.

Ahli kimia dalam bidang komputasi yang bekerja di bidang desain obat berbasis struktur mempertimbangkan dua hal, yaitu bahan kimia dan sifat geometrik dari molekul yang berinteraksi ketika mengembangkan obat farmasi baru.

Asumsi yang mendasari adalah dimana aktivitas obat, atau aktivitas farmakophorik obat, diperoleh melalui pengenalan molekuler dan pengikatan satu molekul (ligan) ke kantong yang lain, biasanya lebih besar, seperti molekul (reseptor). Asumsi ini didukung oleh hasil eksperimen yang menunjukkan molekul dengan komplementaritas geometrik dan kimia dalam konformasi yang mengikatnya.

Ketika struktur tiga dimensi dari reseptor diketahui, maka dapat digunakan metode docking  dengan mengeksploitasi kedua hal, yaitu geometrik dan informasi kimia yang tersedia. Namun, struktur geometris molekul relatif sedikit diperoleh melalui kristalografi sinar-X atau teknik NMR. Dalam upaya untuk perkembangan obat-obatan farmasi untuk reseptor yang strukturnya tidak diketahui, ahli kimia mulai dengan mengkoleksi ligan yang telah secara eksperimental ditemukan untuk berinteraksi dengan reseptor yang dianggap sesuai. Dengan memeriksa sifat-sifat kimia dan bentuk-bentuk yang mungkin dari ligan ini, mereka mencoba mengidentifikasi serangkaian fitur yang disematkan dan yang terkandung dalam beberapa konformasi aktif dari masing-masing (atau sebagian) dari ligan. Hal ini disebut farmakofora dan dianggap penting untuk obat yang diamat aktvitasnya. Fitur dari farmakofora berinteraksi dengan fitur dari reseptor, sedangkan sisa dari ligan akan bertindak sebagai perancah. Setelah farmakofora diisolasi, hasil yang didapatkan dapat digunakan untuk meningkatkan aktivitas obat farmasi dengan lebih baik.

RAPID adalah suatu pendekatan acak untuk menemukan invariant dalam satu set senyawa yang fleksibel dan berbeda secara kimia, yaitu ligan (molekul obat) yang mendasari sistem perangkat lunak terpadu yang  saat ini sedang dikembangkan. Dimana penggunaan metode RAPID akan menggambarkan upaya dalam membuat prototipe sistem perangkat lunak yang terintegrasi, yang disebut RAPID (Randomized Pharmacophore Identification for Drug design) untuk mengatasi identifikasi farmakofora pada desain pembuatan obat baru.

Sistem RAPID digunakan untuk mencoba mengidentifikasi invariants geometrik di antara kumpulan ligan kecil. Derajat kebebasan ligan termasuk panjang ikatan, sudut ikatan (sudut antara dua obligasi berturut-turut), dan sudut dihedral atau torsional (sudut yang dibentuk oleh pertama dan ketiga dari tiga ikatan berurutan, dilihat sepanjang sumbu ikatan kedua).

Dalam prakteknya, hanya derajat kebebasan torsional yang dipertimbangkan karena ini adalah bagian yang menunjukkan variasi besar dalam nilai-nilai ligan. Jadi, dapat diansumsikan bahwa setelah konformasi diberikan, seseorang dapat mengubahnya secara otomatis menjadi bentuj-bentuk baru yang dapat dibuat sesuai tujuan dan kehendak tertentu.

Jadi dapat dikatakan bahwa RAPID atau Randomized Pharmacophore Identification for Drug design merupakan suatu metode komputerisasi yang digunakan untuk tujuan penentuan analisis dan identifikasi komfor suatu ligan sehingga dapat digunakan untuk dasar atau bahan pembuatan dan desain obat-obatan farmasi baru yang sesuai dengan kebutuhan.

Reference:

Journal:

Title: RAPID (Randomized pharmacophore identification for drug design) by P.W. Finn., L.E. Kavraki., J. Latombe., R. Motwani., C. Shelton., S. Venkatasubramanian., A. Yao. 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S092577219800008X

Pertanyaan:
1. Apakah setiap farmakofor mempunyai potensi yang baik untuk obat baru?

2. Apakah bisa kita menentukan golongan obat berdasarkan farmakofornya? Bagaimana caranya jika bisa?

3. Apa fungsi utama farmakofor ?

4. Apakah obat yang memiliki mekanisme kerja yang sama juga memiliki identitas farmakor yang sama?

5. Bagaimana cara menentukan letak farmakofor dalam suatu senyawa?

Terima kasih teman-teman yang sudah membaca, semoga bermanfaat~