Farmakofor
Farmakofor adalah deskripsi
abstrak dari fitur molekuler yang diperlukan untuk pengenalan molekuler ligan
oleh makromolekul biologis. IUPAC mendefinisikan farmakofor sebagai
"sekumpulan fitur sterik dan elektronik yang diperlukan untuk memastikan
interaksi supramolekul optimal dengan target biologis spesifik dan untuk memicu
(atau menghalangi) respons biologisnya". Model farmakofor menjelaskan
bagaimana ligan struktural yang beragam dapat berikatan dengan situs reseptor
yang umum. Selanjutnya, model farmakopor dapat digunakan untuk mengidentifikasi
melalui desain de novo atau ligan novel skrining virtual yang akan mengikat
reseptor yang sama.
Farmakofor dapat didefinisikan sebagai denominator umum terbesar
yang ditunjukan oleh set molekul yang aktif. Definisi ini menghilangkan
kesalahan yang sering ditemukan pada literatur kimia medisinal yang mengandung
penamaan farmakofor fungsional kimia sederhana seperti guanidin, sulfonamida
atau dihidroimidazol (bentuk imidazolin), atau tipikal struktural skeleton
seperti flavon, fenotiazin, prostaglandin atau steroid.
v Fungsi farmakofor:
1.
Mendifinisikan gugus penting yang berikatan dengan reseptor
2. Menentukan
struktur 3 dimensi dari suatu molekul
3. Untuk
mengetahui komformasi aktif
4. Penting untuk
desain obat
5. Penting untuk
menemukan obat baru.
Pengembangan model
Proses pengembangan model farmakofor
umumnya melibatkan langkah-langkah berikut:
1.
Pilih satu set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam
secara struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor.
Sebagai model farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa
bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.
2.
Analisis konformasional -
Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung mengandung konformasi
bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.
3.
Superimposisi molekul -
Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi rendah dari
molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk semua
molekul dalam himpunan dapat dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam
karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul
aktif) yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.
4.
Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi
abstrak. Sebagai contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara
lebih konseptual sebagai elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga,
gugus hidroksi dapat ditunjuk sebagai elemen farmakofor donor / akseptor
hidrogen-ikatan.
5.
Validasi - Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas
biologis yang diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis
yang sama. Model ini hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan
aktivitas biologis dari berbagai molekul.
Ahli kimia dalam bidang komputasi yang bekerja di
bidang desain obat berbasis struktur mempertimbangkan dua hal, yaitu bahan kimia dan sifat geometrik dari molekul yang berinteraksi ketika mengembangkan
obat farmasi baru.
Asumsi yang mendasari
adalah dimana aktivitas obat, atau aktivitas farmakophorik obat, diperoleh melalui pengenalan molekuler dan
pengikatan satu molekul (ligan) ke kantong yang lain, biasanya lebih besar, seperti molekul (reseptor). Asumsi
ini didukung oleh hasil eksperimen yang menunjukkan molekul dengan komplementaritas geometrik dan kimia dalam konformasi yang mengikatnya.
Ketika struktur tiga
dimensi dari reseptor diketahui, maka dapat digunakan
metode docking dengan mengeksploitasi kedua hal,
yaitu geometrik dan informasi kimia yang tersedia. Namun, struktur geometris molekul relatif sedikit diperoleh melalui kristalografi sinar-X
atau teknik NMR. Dalam upaya untuk perkembangan
obat-obatan farmasi untuk
reseptor yang strukturnya tidak diketahui, ahli kimia mulai dengan mengkoleksi ligan yang telah secara
eksperimental ditemukan untuk berinteraksi dengan reseptor yang dianggap sesuai. Dengan memeriksa sifat-sifat
kimia dan bentuk-bentuk yang mungkin dari ligan ini, mereka mencoba
mengidentifikasi serangkaian fitur yang disematkan dan yang terkandung dalam
beberapa konformasi aktif dari masing-masing (atau sebagian) dari ligan. Hal ini disebut farmakofora dan dianggap penting untuk obat yang
diamat aktvitasnya. Fitur dari farmakofora berinteraksi dengan fitur dari
reseptor, sedangkan sisa dari ligan akan bertindak sebagai perancah. Setelah farmakofora
diisolasi, hasil yang didapatkan dapat digunakan untuk meningkatkan aktivitas obat farmasi dengan lebih baik.
RAPID adalah suatu pendekatan acak untuk
menemukan invariant dalam satu set senyawa yang fleksibel dan berbeda secara
kimia, yaitu ligan (molekul obat) yang mendasari sistem perangkat lunak terpadu
yang saat ini sedang dikembangkan. Dimana
penggunaan metode RAPID akan menggambarkan upaya dalam membuat prototipe sistem
perangkat lunak yang terintegrasi, yang disebut RAPID (Randomized Pharmacophore
Identification for Drug design) untuk mengatasi identifikasi farmakofora pada
desain pembuatan obat baru.
Sistem RAPID digunakan untuk mencoba
mengidentifikasi invariants geometrik di antara kumpulan ligan kecil. Derajat kebebasan
ligan termasuk panjang ikatan, sudut ikatan (sudut antara dua obligasi
berturut-turut), dan sudut dihedral atau torsional (sudut yang dibentuk oleh
pertama dan ketiga dari tiga ikatan berurutan, dilihat sepanjang sumbu ikatan
kedua).
Dalam prakteknya, hanya derajat kebebasan
torsional yang dipertimbangkan karena ini adalah bagian yang menunjukkan variasi
besar dalam nilai-nilai ligan. Jadi, dapat diansumsikan bahwa setelah
konformasi diberikan, seseorang dapat mengubahnya secara otomatis menjadi
bentuj-bentuk baru yang dapat dibuat sesuai tujuan dan kehendak tertentu.
Jadi dapat dikatakan bahwa RAPID atau Randomized Pharmacophore Identification for
Drug design merupakan suatu metode komputerisasi yang digunakan untuk
tujuan penentuan analisis dan identifikasi komfor suatu ligan sehingga dapat
digunakan untuk dasar atau bahan pembuatan dan desain obat-obatan farmasi baru
yang sesuai dengan kebutuhan.
Reference:
Journal:
Title: RAPID (Randomized pharmacophore identification for drug design) by P.W. Finn., L.E. Kavraki., J. Latombe., R. Motwani., C. Shelton., S. Venkatasubramanian., A. Yao.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S092577219800008XPertanyaan:
1. Apakah setiap farmakofor mempunyai potensi yang baik untuk obat baru?
2. Apakah bisa kita menentukan golongan obat berdasarkan farmakofornya? Bagaimana caranya jika bisa?
3. Apa fungsi utama farmakofor ?
4. Apakah obat yang memiliki mekanisme kerja yang sama juga memiliki identitas farmakor yang sama?
5. Bagaimana cara menentukan letak farmakofor dalam suatu senyawa?
Terima kasih teman-teman yang sudah membaca, semoga bermanfaat~
